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        圖片
         

               很早人們就知道吸煙喝酒能導致癌癥,但并不清楚其機理,隨著基因科技的發展,科學家們從基因層面揭示出吸煙喝酒導致癌癥的原因,吸煙喝酒不僅會導致DNA損傷引發癌癥,而且還會阻止基因修復,可謂險惡至極。



               美國北卡羅來納大學醫學院的研究人員開發出一種高解析度的方法繪制出了吸煙導致的DNA受損。這項技術將幫助我們更好地理解吸煙帶來的風險,以及它是如何導致癌癥的出現,以及為什么煙民更容易患癌癥,甚至是這些癌癥如何被預防。


                吸煙、DNA損傷、肺癌之間的聯系已經被確定了數十年了。但是確定吸煙影響到的具體的某個基因目前為止仍然超過了我們的能力,這主要是由于DNA太小了。現在,北卡羅來納大學(UNC)醫學院的一個研究團隊發現了解決這個問題的方法。


                該研究由UNC醫學院的生物化學和生物物理學教授Aziz Sancar領導,他是2015年諾貝爾化學獎的得主,該團隊專注于煙草中主要致癌物質——苯并(а)芘(Bap)的研究。該團隊開發出了一種繪制出這種物質結合到DNA哪個位置的方法,通過尋找基因組的哪個部分在接觸之后出現了修復情況。


                Sancar說:“在美國,吸煙致癌在癌癥死亡的原因中占比30%的。我們現在擁有了這種物質導致損傷的全基因組圖譜。如果這個圖譜能夠喚起人們對吸煙害處的認識,那就太好了。如果我們知道在全基因組內如何修復受損DNA,那么對于藥物開發者也是很有幫助的。”



        小心BaP


                盡管臭名昭著,但BaP其實是一種很常見的物質。它是碳氫化合物多環芳烴族的一員,有機化合物燃燒,寒冷的外太空深處,都會這種物質。



               因為BaP很常見,所以有機體進化得可以應付環境中的BaP污染,像森林火災、篝火晚會,以及發動機等,但是煙草釋放出了巨量的BaP(超過普通煙霧的3倍),而且還是直接進入肺中。


               為了使我們不受環境危害 ,我們的身體會將有毒化合物分解為更小的分子。而BaP會分解成為苯并比二醇環氧化物(BPDE),它的毒性更強。BPDE以化學方法與DNA相結合,并與鳥嘌呤(四個核苷酸堿基之一)形成非常強的聯系(加合物)。


               這足以改變DNA,使其變得無法辨認,所以受影響的細胞無法合成蛋白質或者將信息傳遞給后代。如果基因無法成為腫瘤抑制基因就會出現癌癥。實驗室中的小鼠試驗表明,即使中等劑量的BaP作用于小鼠皮膚就會導致腫瘤的出現。這也就是說為什么通過吸煙產生的BaP和BPDE會成為導致肺癌的最主要原因。


        還有一些陰險的基因突變讓你很難戒煙


               有新研究最近確定了一個能夠讓吸煙者更加難以戒煙的基因變異,攜帶這種變異的個體比未攜帶者更可能長久持續地維持吸煙習慣。研究還表明,帶有這種基因變異的個體更有可能在較年輕時確診患有肺癌。



                美國華盛頓大學圣路易斯分校醫學院的研究人員對24項調查了超過2萬9000名歐裔吸煙者的研究數據進行了分析,他們發現在尼古丁受體基因CHRNA5上具有特定變異的個體在未攜帶此基因變異的個體戒煙后更有可能繼續吸煙平均4年時間。



        具有這種基因變異的吸煙者也可能比未攜帶者提前4年被診斷出患有肺癌,并且在吸煙時還會將煙氣吸得更深。


               為什么你總是戒煙不成功呢?是你的尼古丁受體基因在搗鬼,攜帶了這種基因,至少要花費比別人多4年的時間,才能戒掉煙。在研究中未攜帶此變異的參與者平均在52歲時停止吸煙,而攜帶風險基因變異的個體平均在56歲時戒煙。


        甲醛乙醛等醛類物質也會導致基因突變誘發癌癥


               好萊塢知名女星安吉麗娜·朱莉于2013年在《紐約時報》上發表了《My Medical Choice(我的醫療決定)》,表示自己已經接受預防性的雙側乳腺切除手術以降低罹癌風險。之所以進行這項手術,是因為她有自家族遺傳的BRCA1基因突變,罹患乳癌和卵巢癌風險恐較高。



               在過去的研究中,大約5%-10%的乳腺癌病例和10%-18%的卵巢癌病例可歸因于胚系BRCA1和BRCA2基因突變。而BRCA2基因突變,除與乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌罹患風險有關外,與胰腺癌發生都有關。目前,BRCA2突變的攜帶率約為1%,已經不是罕見突變。


              《美國醫學學會雜志》最新刊登的文章中,研究人員進行了一項樣本量近10000的攜帶BRCA1/BRCA2突變的女性癌癥發生率研究,是首個巨大樣本量的前瞻性隊列研究。通過遺傳因素、家族史、癌癥發生率的統計分析后得出結論:有72%的攜帶BRCA1突變的女性會在80歲前患乳腺癌,44%會患卵巢癌;有69%的攜帶BRCA2突變的女性會患乳腺癌,17%會患卵巢癌。比例之高令人唏噓。



               攜帶BRCA1和BRCA2突變的女性患癌癥的風險,取決于精準的基因突變加上女性的家族癌癥史。但是,基因突變除了家族遺傳之外,受環境以及飲食作息等不良生活習慣影響同樣巨大。《細胞》雜志上的一個研究證實:BRCA2突變受甲醛影響。



               此項研究由劍橋大學醫學研究委員會癌癥組的主任Ashok Venkitaraman教授領導。他們發現:甲醛能夠降解本來是腫瘤抑制蛋白的BRCA2蛋白,破壞DNA損傷修復機制,使甲醛成為誘發癌癥的一個高危因素。對于攜帶BRCA2基因突變的人來說尤其“兇險”。對男性來說,具有BRCA2突變的男性患乳腺癌的概率比BRCA1突變的男性明顯增加。


               在新的研究中,Venkitaraman教授將人的細胞在甲醛環境中進行體外培養,發現甲醛能夠阻止DNA的復制,在細胞中引起DNA鏈斷裂。DNA的損傷與癌癥發生有著密切關系。



               正常情況下DNA發生損傷,人體對此會展開“修復機制”,正常的BRCA2基因編碼的BRCA2蛋白即是可以修復DNA損傷、抑制腫瘤發生的蛋白。但在研究中Venkitaraman教授發現:甲醛竟然能夠降解BRCA2蛋白,使BRCA2蛋白的量降低到不足以對DNA損傷進行修復!在實驗中,BRCA2基因未突變的細胞暴露在高濃度300μM的甲醛中5個小時就可以導致BRCA2蛋白被消耗殆盡!


               未發生突變的BRCA2基因尚且如此“脆弱”,具有BRCA2突變的細胞對此機制更加“敏感”,這即是在有BRCA2突變的條件下甲醛致癌的原因。



               研究人員還對乙醛進行了研究,乙醛常見來源為酒精即乙醇(乙醇被體內的酶分解為乙醛)。乙醛同樣會引起BRCA2蛋白的降解,意味著DNA的損傷可能無法被修復。 乙醛不是可以被乙醛脫氫酶分解的嗎?來一枚強行橫炮:


               全世界范圍內有至少5億人攜帶ALDH2基因的突變,他們體內的乙醛脫氫酶量不足。這個突變在東亞血統(日本、中國和韓國)的人中較為常見。乙醛脫氫酶的不足最直接的表現就是喝酒臉會變紅。如果一個人恰好同時攜帶ALDH2突變和BRCA2突變,那Ta因喝酒患癌的風險要比其他人高得多!


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